Laboratoire des Glucides UMR CNRS 6219
Université de Picardie Jules Verne 10 rue Baudelocque 80039 Amiens Cedex
Site web : http://www.u-picardie.fr/labo/LG/

Equipe SUPRA dirigée par Pr Florence Djedaïni Pilard
Véronique Bonnet, Vincent Moreau, MCU
Fréderic Aubry Technicien
Cédric Gervaise, David Mathiron, Frédéric Marçon, Claire Blaszkiewicz, Marc Francois-Heude : Doctorants

 

1. Synthèse de cylodextrines amphiphiles pour des systèmes organisés.

L’équipe Supra a développé depuis plusieurs années des compétences en synthèse de cyclodextrines modifiées et plus spécifiquement amphiphiles par couplage d’un phospholipide, la DMPE, avec une cyclodextrine permethylée [8,11]. Les interactions de ces molécules avec les systèmes membranaires ont été étudiées  par réflectivité des RX par la méthode des films noirs de Newton, par RMN du 2H et du 31P, et par évaluation de leur pouvoir détergent vis-à-vis des membranes modèles de DMP [5,6]. La structure des films noirs, indique un empilement compact des chaînes lipidiques, et de fortes interactions des CDs entre elles et avec les molécules d’eau environnantes. Enfin une première expérience a permis de montrer que ces cyclodextrines pouvaient traverser, in vitro, un modèle de Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) sans toxicité. Les applications potentielles de ces molécules semblent être particulièrement prometteuses, toutefois la synthèse de tels composés est longue et très délicate, le phospholipide greffé est un produit de départ coûteux et fragile  rendant ainsi quasi impossible toute évaluation « in vivo » et tout transfert technologique.

C’est pourquoi depuis 4 ans nous développons de nouvelles voies d’accès soit par synthèse chimique [3,7] soit par voie enzymatique [4,9,14,15].

 

 

2. Les Mannosyl-cyclodextrines : synthèse et reconnaisance par la Con A

Dans le cadre d’une étude structure-activité des phénomènes de reconnaissance impliquant les N-glycanes portés, entre autres, par la glycoprotéine gp120 du VIH-1 et les récepteurs des macrophages, une dizaine de cyclodextrines glycosylées ont été synthétisées et entièrement caractérisées, chaque composé nécessitant une vingtaine d’étapes de synthèse. Les motifs glycosidiques destinés au ciblage ont été spécialement choisis pour mimer parfaitement  la structure « Haut mannose » des N-glycanes.
Dans une 1ère étape, la synthèse de cyclodextrines glycosylées, portant une partie saccharidique de type pentasaccharidique ou de dp supérieur, a nécessité le développement préalable d’une méthode d’obtention rapide et efficace de mimes de N-glycanes à structure haut-mannose. [1,2]
Dans une 2ème étape, le couplage à la partie cyclodextrine a été réalisé par couplage peptidique avec la CD préalablement fonctionnalisée par le bras espaceur portant une fonction acide terminale.

 

 

 

 

 

 

3. Development and formulation of oral and sublingual solutions of midazolam containing cyclodextrins

Le Midazolam (MDZ) est une spécialité hypnotique utilisée chez l’enfant en prémédication anesthésique afin de diminuer l’anxiété préopératoire. Cependant, il n’existe en France aucune spécialité destinée à la voie orale. Pour cause, le MDZ présente comme inconvénients majeurs d’avoir une faible solubilité dans l’eau, une très forte amertume et une instabilité à pH physiologique.  Lors de cette étude, nous avons mis en évidence par RMN, la formation d’un complexe d’inclusion gCD/MDZ responsable de l’augmentation de solubilité du principe actif dans l’eau mais aussi du masquage de son goût amer. Ce travail a débouché sur le développement d’une formulation orale à 0.2% (W/v) à base de Midazolam actuellement utilisée en pédiatrie au CHU d’Amiens,  le transfert technologique est en cours en partenariat avec la Société Advienne pour la commercialisation.

 

4. Catalyse supramoléculaire en milieu hétérogène.

Un concept séduisant et prometteur dans le domaine de la Chimie Verte pour le Développement Durable est l’utilisation de l’eau comme solvant lors de transformations catalytiques de substrats organiques. Ainsi lors de processus de catalyse biphasique aqueuse, le catalyseur peut être récupéré en fin de réaction par simple décantation afin d’être recyclé. Dans ce type de système, il est essentiel de maintenir dans l’eau le catalyseur à base de métaux de transition à l’aide de ligands hydrosolubles. La catalyse par transfert de phase utilisant des cyclodextrines est peu rapportée dans la littérature. Deux projets de recherche complémentaires, abordant les 2 voies principales viennent de démarrer : le projet dans lequel nous sommes partenaires.